Mitochondrial functions in the aetiology of muscle insulin resistance: clinical and animal studies | Fonctions mitochondriales et étiologie de la résistance à l'insuline dans le muscle : approches chez l'homme et sur modèles animaux

Французский. L'altération des fonctions mitochondriales (FM) pourrait être impliquée dans l'étiologie de la résistance à l'insuline musculaire, et donc du diabète de type 2. Ce travail avait pour objectif de déterminer l'influence de l'obésité, d'un régime hyperlipidique (HL) ou d'un stress oxydant chronique (SO) sur la sensibilité à l'insuline et les FM dans le muscle squelettique. Chez l'Homme, l'obésité modérée s'accompagne d'un maintien de la sensibilité à l'insuline associé à une augmentation de la respiration mitochondriale (RM), tandis qu'une obésité accrue est caractérisée par une insulino-résistance et par la réduction de la RM et de la production d'ATP. Chez le rat Wistar soumis à un régime HL, la sensibilité à l'insuline est maintenue et la RM est augmentée après 14 jours, alors qu'après 40 jours s'installe une insulino-résistance accompagnée d'une diminution de la RM. Chez la souris SAM, qui développe spontanément un SO, la RM est stimulée et la sensibilité à l'insuline musculaire améliorée. Dans ces trois modèles, les modifications des FM ont été observées en l'absence de modification du contenu en mitochondries. En conclusion, ce travail montre que les FM présentent des adaptations intrinsèques dans différentes situations associées à la physiopathologie du diabète de type 2. En réponse à un excès énergétique, les FM sont dans un premier temps stimulées, ce qui pourrait participer au maintien de la sensibilité à l'insuline, potentiellement au travers d'un stress oxydant modéré. Lorsque l'obésité est aggravée ou le régime prolongé, d'autres mécanismes de régulation interviennent aboutissant à l'altération simultanée de la sensibilité à l'insuline et des FM.

Английский. Mitochondrial functions in the aetiology of muscle insulin resistance : clinical and animal studies. Altered mitochondrial oxidative capacities may be involved in the aetiology of muscle insulin resistance, thus promoting onset and development of type 2 diabetes. This work aimed at determining how obesity, high fat diet and oxidative stress respectively influence skeletal muscle insulin sensitivity and mitochondrial function. In a human study, we found that mild obesity is characterized by normal insulin sensitivity and a raise in mitochondrial respiration, whereas severe obesity is linked to insulin resistance and decreased mitochondrial respiration and ATP production. In Wistar rats fed a high fat diet for 14 days, insulin sensitivity was not altered while mitochondrial function was stimulated. Extending high fat diet to 40 days is accompanied by a decline in insulin sensitivity concomitantly wiht decreased mitochondrial respiration. In twelve-month-old SAM mice, exhibiting spontaneous chronic oxidative stress, mitochondrial respiration and muscle insulin sensitivity are stimulated compared to control mice. In the three models described, mitochondrial function modifications occur without any change in muscle mitochondrial content. In conclusion, this work evidenced that mitochondrial function adapts intrinsically to environmental conditions associated with the pathogenesis of type 2 diabetes. Following energy excess, mitochondrial function is first stimulated which may allow protecting from insulin resistance, potentially through a mild and beneficial oxidative stress. Thereafter, when obesity increases or high fat diet is extended, other regulatory pathways take place and lead to simultaneous alterations in insulin sensitivity and mitochondrial function.