Novel Grb14-Mediated Cross Talk between Insulin and p62/Nrf2 Pathways Regulates Liver Lipogenesis and Selective Insulin Resistance
2016
Popineau, Lucie | Morzyglod, Lucille | Carre, Nadege | Cauzac, Michele | Bossard, Pascale | Prip-Buus, Carina | Lenoir, Veronique | Ragazzon, Bruno | Fauveau, Veronique | Robert, Lorenne | Guilmeau, Sandra | Postic, Catherine | Komatsu, Masaaki | Canonne-Hergaux, Francois | Guillou, Hervé | Burnol, Anne-Francoise | Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104) ; Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)) ; Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Institut de Recherche en Santé Digestive (IRSD) ; Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP) ; Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM) ; ToxAlim (ToxAlim) ; Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT) | ANR-06-PHYS-0014,Grb14,Contrôle de la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux par la protéine Grb14 : conséquences physiologiques d'une modulation de l'expression de Grb14, et développement d'agents insulino-sensibilisateurs inhibant l'interaction Grb14/récepteur(2006) | ANR-09-JCJC-0057,SIKTOSE(2009) | ANR-10-BLAN-1116,WNT-METABOLIV,Dialogues génétiques et fonctionnels permettant à la signalisation Wnt/beta-caténine de contrôler la balance énergétique dans le foie(2010)
A long-standing paradox in the pathophysiology of metabolic diseases is the selective insulin resistance of the liver. It is characterized by a blunted action of insulin to reduce glucose production, contributing to hyperglycemia, while de novo lipogenesis remains insulin sensitive, participating in turn to hepatic steatosis onset. The underlying molecular bases of this conundrum are not yet fully understood. Here, we established a model of selective insulin resistance in mice by silencing an inhibitor of insulin receptor catalytic activity, the growth factor receptor binding protein 14 (Grb14) in liver. Indeed, Grb14 knockdown enhanced hepatic insulin signaling but also dramatically inhibited de novo fatty acid synthesis. In the liver of obese and insulin-resistant mice, downregulation of Grb14 markedly decreased blood glucose and improved liver steatosis. Mechanistic analyses showed that upon Grb14 knockdown, the release of p62/sqstm1, a partner of Grb14, activated the transcription factor nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2), which in turn repressed the lipogenic nuclear liver X receptor (LXR). Our study reveals that Grb14 acts as a new signaling node that regulates lipogenesis and modulates insulin sensitivity in the liver by acting at a cross-road between the insulin receptor and the p62-Nrf2-LXR signaling pathways.
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Эту запись предоставил Institut national de la recherche agronomique