Expert appraisal on recommending occupational exposure limits for chemical agents - Assessment of health effects for titanium dioxide under nanoform (nTiO2, P25) CAS N° 13463-67-7 | Expertise en vue de la fixation de valeurs limites d’exposition à des agents chimiques en milieu professionnel - Évaluation des effets sur la santé pour le dioxyde de titane sous forme nanométrique (nTiO2, P25) CAS N° 13463-67-7 | Expert appraisal on recommending occupational exposure limits for chemical agents - Assessment of health effects for titanium dioxide under nanoform (nTiO2, P25) CAS N° 13463-67-7: Collective expert appraisal | Expertise en vue de la fixation de valeurs limites d’exposition à des agents chimiques en milieu professionnel - Évaluation des effets sur la santé pour le dioxyde de titane sous forme nanométrique (nTiO2, P25) CAS N° 13463-67-7: Avis de l’AnsesRapport d’expertise collective

Английский. The French system for establishing Occupational Exposure Limits OELVs has three clearly distinct phases: - Independent scientific expertise (the only phase entrusted to Anses); - Proposal by the Ministry of Labour of a draft regulation for the establishment of limit values, which may be binding or indicative; - Stakeholder consultation during the presentation of the draft regulation to the French Steering Committee on Working Conditions (COCT). The aim of this phase is to discuss the effectiveness of the limit values and if necessary to determine a possible implementation timetable, depending on any technical and economic feasibility. The organisation of the scientific expertise phase required for the establishment of Occupational Exposure Limits (OELVs) was entrusted to the agency in the framework of the French 2005-2009 Occupational Health Plan (PST). In 2015, Anses submitted a proposal of classification to the European Chemicals Agency (ECHA) for the carcinogenicity by inhalation of TiO2 (carcinogenic category 1B) under European Regulation (CLP) No 1272/2008 on the classification, labelling and packaging of dangerous substances and mixtures. In 2017, ECHA's Risk Assessment Committee (RAC) concluded that TiO2 in all its forms should be classified as a suspected human carcinogen of category 2 by inhalation. Anses was requested by the Directorate General for Health (DGS), Directorate General for Risk Prevention (DGPR) and Directorate General for Labour (DGT) on 4 July 2017 to establish a chronic TRV by inhalation for TiO2 under nanoform. This request under the terms of the referral is the result of “the analysis of the R-Nano database indicating that many industrial sites in France use titanium dioxide under nanoform. These uses can lead to exposure of workers but also to exposure of populations via off-site emissions”. The referral notes that “the International Agency for Research on Cancer (IARC) has classified titanium dioxide as respirable particles as a possible carcinogen by inhalation”. An opinion was published in April 2019 defining a TRV applicable only to Aeroxide TiO2 P25 of 0.12 µg/m3 , with a confidence level moderate (Anses, 2019). Following this work, and in accordance with the corresponding protocol of agreement, Anses launched the work for the establishment of OELs. In addition, under the REACh regulation, Anses is currently examining a dossier for assessing the hazards and risks of TiO2 to human health and the environment. As part of the examination of this dossier, additional data on the hazards and uses of TiO2 may be required by Anses from industry. The OELs, as proposed by the “Health reference values” Committee (HRV Committee), are concentration levels of pollutants in workplace atmospheres that should not be exceeded over a determined reference period and below which the risk of impaired health is considered as negligible. Although reversible physiological changes are sometimes tolerated, no organic or functional damage of an irreversible or prolonged nature is accepted at this level of exposure for the large majority of workers. These concentration levels are determined by considering that the exposed population (the workers) is one that excludes both children and the elderly. These concentration levels are determined by the HRV Committee experts based on information available from epidemiological, clinical and animal toxicology studies. Identifying concentrations that are safe for human health are the results of correction factors applied to the values identified directly by the studies. These corrections factors take into account a number of uncertainties inherent to the extrapolation process conducted as part of an assessment of the health effects of chemicals on humans. The Committee recommends the use of three types of values: - 8-hour occupational exposure limit (8h-OEL): this corresponds to the limit of the timeweighted average (TWA) of the concentration of a chemical in the worker's breathing zone over the course of an 8-hour work shift. In the current state of scientific knowledge (toxicology, medicine and epidemiology), the 8h-OEL is designed to protect workers exposed regularly and for the duration of their working life from the medium- and long-term health effects of the chemical in question; - Short-term exposure limit (STEL): this corresponds to the limit of the time-weighted average (TWA) of the concentration of a chemical in the worker's breathing zone over a 15-minute reference period during the peak of exposure, irrespective of its duration. It aims to protect workers from adverse health effects (immediate or short-term toxic effects such as irritation phenomena) due to peaks of exposure; - Ceiling value: this is the limit of the concentration of a chemical in the worker's breathing zone that should not be exceeded at any time during the working period. This value is recommended for substances known to be highly irritating or corrosive or likely to cause serious potentially irreversible effects after a very short period of exposure. These three types of values are expressed: - in mg.m-3, i.e. in milligrams of chemical per cubic metre of air, or in ppm (parts per million), i.e. in cubic centimetres of chemical per cubic metre of air, for gases and vapours; - or in mg.m-3 only for liquid (fog) and solid (fumes) aerosols; - or in f.cm-3, i.e. in fibres per cubic centimetre for fibrous materials. The 8h-OELV may be exceeded for short periods during the working day provided that: - the weighted average of levels calculated over the entire working day is not exceeded; - the short term exposure limit value (STELV), when one exists, is not exceeded. In addition to the OELs, the HRV Committee assesses the need to assign a “skin” notation, when significant penetration through the skin is possible. This notation indicates the need to consider the dermal route of exposure in the exposure assessment and, where necessary, to implement appropriate preventive measures (such as wearing protective gloves). Skin penetration of substances is not taken into account when determining the atmospheric limit levels, even it can potentially cause health effects even when the atmospheric levels are respected. The HRV Committee assesses the need to assign a “noise” notation indicating a risk of hearing impairment in the event of co-exposure to noise and the substance below the recommended OELs, to enable preventionists to implement appropriate measures (collective, individual and/or medical) (Anses 2017). The HRV Committee also assesses the applicable reference methods for the measurement of exposure levels in the workplace. The quality of these methods and their applicability to the measurement of exposure levels for comparison with an OEL are assessed, particularly with regards to their compliance with the performance requirements in the NF-EN 482 Standard and their level of validation12. Once they have been assessed, these methods can be classified into one of the following categories: - Category 1A: the method has been recognized and validated (all of the performance criteria in the NF-EN 482 Standard are met); - Category 1B: the method has been partially validated (the essential performance criteria in the NF-EN 482 Standard are met); - Category 2: the method is indicative (essential criteria for validation are not clear enough); - Category 3: the method is not recommended (essential criteria for validation are lacking or inappropriate) (Anses, 2017).

Французский. Le dispositif français d’établissement des VLEP comporte trois phases clairement distinctes : - une phase d’expertise scientifique indépendante (seule phase confiée à l’agence); - une phase d’établissement d’un projet réglementaire de valeur limite contraignante ou indicative par le ministère chargé du travail ; - une phase de concertation sociale lors de la présentation du projet réglementaire au sein du Conseil d’Orientation sur les Conditions de Travail (COCT). L’objectif de cette phase étant de discuter de l’effectivité des valeurs limites et de déterminer d’éventuels délais d’application, en fonction de problèmes de faisabilité technico-économique. L’organisation de la phase d’expertise scientifique nécessaire à la fixation des valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) a été confiée à l’Afsset dans le cadre du plan santé au travail 2005-2009 (PST), puis à l’Anses suite à la fusion de l’Afsset et de l’Afssa en 2010. Les VLEP telles que recommandées par le CES « Valeurs Sanitaires de Référence », sont des niveaux de concentration en polluants dans l’atmosphère des lieux de travail à ne pas dépasser sur une période de référence déterminée et en deçà desquels le risque d’altération de la santé est négligeable. Même si des modifications physiologiques réversibles sont parfois tolérées, aucune atteinte organique ou fonctionnelle de caractère irréversible ou prolongée n’est admise à ce niveau d’exposition pour la grande majorité des travailleurs. Ces niveaux de concentration sont déterminés en considérant que la population exposée (les travailleurs) est une population qui ne comprend ni enfants ni personnes âgées. Ces niveaux de concentrations sont déterminés par les experts du CES à partir des informations disponibles dans des études épidémiologiques, cliniques, de toxicologie animale, etc. L’identification de ces concentrations sécuritaires pour la santé humaine nécessitent généralement d’appliquer des facteurs d’ajustement aux valeurs identifiées directement par les études. Ces facteurs permettent de prendre en compte un certain nombre d’éléments d’incertitude inhérents à la démarche d’extrapolation conduite dans le cadre d’une évaluation des effets sanitaires des substances chimiques sur l’Homme. Trois types de valeurs sont recommandées par le CES : - valeur limite d’exposition 8 heures : il s’agit de la limite de la moyenne pondérée en fonction du temps de la concentration atmosphérique d’un agent chimique dans la zone de respiration d’un travailleur au cours d’un poste de 8 heures. Dans l’état actuel des connaissances scientifiques (en toxicologie, médecine, épidémiologie, etc.), la VLEP-8h est censée protégée d’effets sur la santé à moyen et long termes, les travailleurs exposés régulièrement et pendant la durée d’une vie de travail à l’agent chimique considéré ; - valeur limite d’exposition à court terme (VLCT) : il s’agit de la limite de la moyenne pondérée en fonction du temps de la concentration atmosphérique d’un agent chimique dans la zone de respiration d’un travailleurs sur une période de référence de 15 minutes pendant le pic d’exposition quelle que soit sa durée. Elle vise à protéger les travailleurs des effets néfastes sur la santé (effets toxiques immédiats ou à court terme, tels que des phénomènes d’irritation), dus à des pics d’exposition ; - valeur plafond : il s’agit de la limite de la concentration atmosphérique d’un agent chimique dans la zone de respiration d’un travailleur, qui ne doit être dépassée à aucun moment de la période de travail. Cette valeur est appliquée aux substances reconnues comme irritant fort ou corrosif ou pouvant causer un effet grave potentiellement irréversible, à très court terme. Ces trois types de valeurs sont exprimés : - soit en mg.m-3, c'est-à-dire en milligrammes d’agent chimique par mètre cube d’air et en ppm (parties par million), c'est-à-dire en centimètres cube d’agent chimique par mètre cube d’air, pour les gaz et les vapeurs ; - soit en mg.m-3 uniquement, pour les aérosols liquides et solides ; - soit en f.cm-3, c'est-à-dire en fibres par cm3 pour les matériaux fibreux. La valeur de la VLEP-8h peut être dépassée sur de courtes périodes pendant la journée de travail à condition toutefois : - que la moyenne pondérée des valeurs sur l’ensemble de la journée de travail ne soit pas dépassée ; - de ne pas dépasser la valeur de la VLCT si elle existe. En plus des VLEP, le CES évalue la nécessité d’attribuer ou non une mention « peau », lorsqu’une pénétration cutanée significative a été identifiée (Anses, 2017). Cette mention indique la nécessité de prendre en compte la voie d’exposition cutanée dans l’évaluation de l’exposition et, le cas échéant, de mettre en œuvre des mesures de prévention appropriées (telles que le port de gants de protection). En effet, la pénétration cutanée des substances n’est pas prise en compte pour la détermination des niveaux de valeurs limites atmosphériques et peut donc potentiellement entraîner des effets sanitaires indépendamment du respect de ces dernières. Le CES évalue également la nécessité d’attribuer ou non une mention « bruit » signalant un risque d’atteinte auditive en cas de co-exposition au bruit et à la substance en dessous des limites d’exposition recommandées afin que les préventeurs mettent en place des mesures appropriées (collective, individuelle et médicale). Le CES évalue également les méthodes de référence applicables pour la mesure des niveaux d’exposition sur le lieu de travail. La qualité de ces méthodes et leur applicabilité à la mesure des expositions aux fins de comparaison à une VLEP ont été évaluées notamment sur leur conformité aux exigences de performance de la NF-EN 482 et de leur niveau de validation.