Influência de polimorfismos dos genes CYP17, CYP19 e NQO1 na sobrevida de mulheres com câncer de mama em um hospital de referência no Rio de Janeiro | Influence of polymorphisms of the CYP17, CYP19 and NQO1 genes on the survival of women with breast cancer in a reference hospital in Rio de Janeiro

O câncer de mama é considerado um problema de saúde pública, sendo a neoplasia mais frequente em todo o mundo e a principal causa de morte por câncer entre as mulheres. É considerada uma doença heterogênea, com diversidade histológica e molecular, cuja caracterização é fundamental para a avaliação prognóstica e a escolha da conduta terapêutica. Dentre os fatores de risco, destaca-se a exposição ao estrogênio e seus metabólitos, que podem afetar também o prognóstico. Com relação às diferentes formas de exposição ao estrogênio, a obesidade pode ter uma contribuição, particularmente na pós-menopausa, já que nessa fase o tecido adiposo passa a ser a principal fonte de produção endógena de estrogênio. Além disso, é interessante considerar variações individuais de metabolismo que possam contribuir para maior síntese do estrogênio endógeno ou menor metabolização tanto do estrogênio endógeno quanto de seus análogos exógenos. Dentre as enzimas envolvidas no metabolismo do estrogênio destacam-se a CYP17, a CYP19 e a NQO1. O presente trabalho avaliou se os polimorfismos genéticos CYP17 (rs743572), CYP19 (rs700519) e NQO1 (rs1800566), relacionados à função dessas respectivas enzimas, afetam a sobrevida e o risco de recorrência em mulheres com câncer de mama não metastático. O estudo envolveu uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático, com indicação de cirurgia como primeira abordagem terapêutica, e que foram genotipadas para pelo menos um dos polimorfismos acima (n = 590). Os desfechos avaliados foram a sobrevida livre de doença e a sobrevida global. Os efeitos das variáveis foram avaliados pelo método de Kaplan-Meier e pela regressão de Cox. A coorte do estudo apresentou uma sobrevida global de 91,6% aos 5 anos e de 76,5% após 10 anos. A sobrevida livre de doença foi de 89,9% em 5 anos e 76,9% em 10 anos. Os polimorfismos rs743572 (CYP17) e rs1800566 (NQO1) não apresentaram influência significativa nas curvas de sobrevida global ou livre de doença, seja considerando a coorte inteira ou estratificada em função de cada uma das variáveis com influência prognóstica. O polimorfismo rs700519 (gene CYP19) também não apresentou efeito próprio detectável quando se analisou a coorte inteira. Entretanto, considerando-se apenas as mulheres que estavam na pré-menopausa no momento do diagnóstico, a presença dos genótipos variantes CT/TT, aparentemente causou uma redução de 85,3% para 53,8% na sobrevida global (P log-rank = 0,02) e de 80,2% para 59,8% na sobrevida livre de doença (P log-rank = 0,008). A análise univariada de regressão de Cox indicou as seguintes razões de risco em relação à presença dos genótipos variantes de rs700519: HR= 3,29 IC95% 1,06 – 10,23 para a sobrevida global e HR= 3,57 IC95% 1,30 – 9,76 para a sobrevida livre de doença. Entretanto, tais efeitos não se mantiveram estatisticamente significativos após ajuste para o estadiamento tumoral: HR = 2,41 IC95% 0,70 – 8,29 e HR = 2,88 IC95% 0,80 – 10,31, respectivamente. Apesar do aparente efeito, os dados não foram suficientes para confirmar o efeito do polimorfismo rs700519 (CYP19) na sobrevida global e sobrevida livre de doença em mulheres na prémenopausa.

Breast cancer is considered a public health problem, being the most frequent neoplasm worldwide and the main cause of cancer death among women. It is considered a heterogeneous disease, with histological and molecular diversity, whose characterization is fundamental for the prognostic evaluation and the choice of therapeutic conduct. Among the risk factors, exposure to estrogen and its metabolites, which can also affect the prognosis, stands out. Regarding the different forms of exposure to estrogen, obesity may have a contribution, particularly in postmenopausal women, since in this phase the adipose tissue becomes the main source of endogenous production of estrogen. In addition, it is interesting to consider individual variations in metabolism that may contribute to higher synthesis of endogenous estrogen or lower metabolization of both endogenous es-trogen and its exogenous analogues. CYP17, CYP19 and NQO1 are among the enzymes involved in estrogen metabolism. This study assessed whether the genetic polymorphisms CYP17 (rs743572), CYP19 (rs700519) and NQO1 (rs1800566), related to the function of these respective enzymes, affect survival and the risk of recurrence in women with nonmetastatic breast cancer. The study involved a cohort of Brazilian women with unilateral, nonmetastatic breast cancer, with surgery indicated as the first therapeutic approach, and who were genotyped for at least one of the above polymorphisms (n = 590). The endpoints evaluated were disease-free survival and overall survival. The effects of variables were assessed by the Kaplan-Meier method and Cox regression. The study cohort had an overall survival rate of 91.6% at 5 years and 76.5% after 10 years. Disease-free survival was 89.9% at 5 years and 76.9% at 10 years. The rs743572 (CYP17) and rs1800566 (NQO1) polymorphisms had no significant influence on the overall or disease-free survival curves, whether considering the entire cohort or stratified according to each of the variables with prognostic influence. The rs700519 polymorphism (CYP19 gene) also had no detectable effect of its own when analyzing the entire cohort. However, considering only those women who were premenopausal at the time of diagnosis, the presence of the variant CT/TT genotypes apparently caused a reduction from 85.3% to 53.8% in overall survival (P log-rank = 0.02) and from 80.2% to 59.8% in disease-free survival (P log-rank = 0.008). Univariate Cox regression analysis indicated the following hazard ratios in relation to the presence of rs700519 variant genotypes: HR= 3.29 95%CI 1.06 - 10.23 for overall survival and HR= 3.57 95%CI 1.30 - 9.76 for disease-free survival. However, these effects did not remain statistically significant after adjustment for tumor staging: HR = 2.41 95%CI 0.70 - 8.29 and HR = 2.88 95%CI 0.80 - 10.31, respectively. Despite the apparent effect, the data were not sufficient to con-firm the effect of the rs700519 (CYP19) polymorphism on overall survival and disease-free survival in premenopausal women.