Síntese e fitotoxicidade de 1,2,4,5-tetraoxanos e análise estrutural de 1,2,4-trioxolanos | Synthesis and phytotoxicity of 1,2,4,5-tetraoxanes and structural analysis of 1,2,4-trioxolanes

Os 1,2,4,5-tetraoxanos correspondem a compostos que apresentam em sua estrutura geral anel de 6 membros com 4 oxigênios, sendo sua síntese descrita como fácil, rápida e que utiliza reagentes de baixo custo. Os tetraoxanos têm comprovada ação na área farmacológica, especialmente para o tratamento da malária e apesar da facilidade sintética, não há qualquer registro na literatura sobre a avaliação dessa classe de compostos como herbicidas. Diante da semelhança estrutural dos tetraoxanos com os 1,2,4- trioxolanos (ozonídeos) por apresentarem em sua estrutura a porção peróxido, comprovadamente responsável pela atividade fitotóxica nos ozonídeos, além de ambos serem eficientes no combate à malária. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar uma série de novos 1,2,4,5-tetraoxanos, visando a avaliação de sua atividade herbicida. Buscou-se ainda, realizar estudos teóricos de correlação estrutura-atividade (QSAR) visando compreender os fatores estruturais mais importantes para a atividade herbicida e assim prosseguir no processo de otimização da estrutura e produção de compostos mais ativos. Nesse sentido, os tetraoxanos foram preparados inicialmente a partir da conversão de aldeídos aromáticos (e/ou cetonas cíclicas e lineares) em 1,1- dihidroperóxidos na presença de peróxido de hidrogênio em meio ácido com rendimentos variando de 50% a 91%. Os hidroperóxidos então, reagiram com novos compostos carbonílicos em meio ácido para a formação de (20) vinte 1,2,4,5-tetraoxanos com rendimentos entre 10% e 52%. Os compostos sintetizados foram completamente caracterizados, utilizando-se as técnicas de espectroscopia no IV, espectroscopia de RMN de H e de 13 C, além de espectrometria de alta resolução. A atividade fitotóxica foi avaliada inicialmente in vitro em plantas indicadoras com rápida resposta, sorgo (Sorghum bicolor) para a classe das monocotiledôneas e pepino (Cucumis sativus) para as dicotiledôneas. Todos os compostos apresentaram alta taxa de inibição do crescimento radicular e parte aérea em ambas as plântulas, de modo que, procedeu-se análise estatística de agrupamento (análise de Cluster) por similaridade no tocante à fitotoxicidade. Sete tetraoxanos apresentaram resultados comparáveis ou superiores aos herbicidas comerciais, glyphosate e imazethapyr, utilizados como controle neste trabalho. Os compostos mais ativos foram então submetidos a testes in vivo com 4 espécies de plantas daninhas: monocotiledôneas Brachiaria brizantha (braquiária), Sorghum arundinaceum (falso-massambará) e dicotiledôneas Bidens pilosa (picão- preto), Euphorbia heterophylla (leiteiro). O resultado mais importante foi para o tetraoxano [39], que apresentou valores de inibição do crescimento radicular e da parte aérea estatisticamente superiores aos herbicidas testados, causando inclusive amarelecimento das folhas em plantas de Brachiaria brizantha. Além da atividade biológica supracitada, todos os compostos foram submetidos a estudos de QSAR e ainda foram estudadas uma série de propriedades teóricas que se avalia a partir dos dados obtidos se um determinado composto pode se tornar um novo herbicida. Procedeu-se também, devido a semelhança estrutural já citada, análise cristalográfica por difração de raios-x de sete ozonídeos (1,2,4-trioxolanos) preparados anteriormente (trabalho de Mestrado) e cinco deles cristalizam com sistema cristalino monoclínico e grupo espacial P2 1 /c. O composto [46] cristalizou de maneira incomum com grupo espacial centrossimétrico R m, representando apenas 0,04% do total de moléculas com estrutura conhecida. A estrutura supramolecular deste composto forma infinitas cadeiras no formato hexagonal, resultando em uma estrutura no formato de favo de mel. Utilizou-se ainda, cálculos teóricos, como o método semi-empírico PM6 e cálculos DFT utilizando o funcional B3LYP e o conjunto de bases 6- 31G(d) para otimizar a geometria das moléculas e calcular parâmetros estruturais como comprimento de ligação e ângulo, assim como ângulo diedro e comparar os resultados com os obtidos a partir da estrutura cristalina refinada. Os resultados mostraram correlação satisfatória entre os valores experimentais e teóricos.

The 1,2,4,5-tetraoxanes correspond to compounds having in their general structural 6-membered ring with 4 oxygen atoms, their synthesis being described as easily, quickly and using reagents with low economic value. The tetraoxanes have proven action in the pharmaceutical field, especially for the treatment of malaria and even synthetic ease, there is no report in the literature on the evaluation of this class of compounds as herbicides. Since the structural similarity of tetraoxanes with 1,2,4-trioxolanes (ozonides), having in their structure a portion peroxide responsible for phytotoxic activity in ozonides, and both are effective against malaria, the present study was order to synthesize a series of new 1,2,4,5-tetraoxanes and evaluate its herbicidal activity. Aimed to further conduct theoretical studies of structure-activity (QSAR) seeking to understand the most important structural factors for herbicide activity and thus proceed to the optimization of structure and production more active compounds. Accordingly, the tetraoxanes were initially prepared from the aromatic aldehyde conversion (and/or linear and cyclic ketones) in 1,1-hydroperoxides in the presence of hydrogen peroxide in an acid medium with yields ranging from 50% to 91%. Hydroperoxides then reacted with new carbonyl compounds in an acid medium to form twenty (20) 1,2,4,5-tetraoxanes with yields between 10% and 52%. The synthesized compounds were fully characterized using the techniques of IR spectroscopy, 1 H NMR spectroscopy and 13 C, in addition to High-Resolution Mass Spectrometry. The phytotoxic activity was initially assessed in vitro with plants of Sorghum bicolor for the class of monocotyledonous and Cucumis sativus for dicotyledons, where all compounds showed high inhibition rate of root growth and shoot in both the seedlings so that proceeded statistical analysis (Cluster analysis) with regard to the similarity phytotoxicity. Seven tetraoxanes showed results comparable or superior to commercial herbicides, glyphosate and imazethapyr used as a control in this study. The most active compounds were then subjected to in vivo tests with four weed species: monocots Brachiaria brizantha, Sorghum arundinaceum, and dicotyledons Bidens pilosa, Euphorbia heterophylla and as a result more importantly, tetraoxane [39] presented values of inhibition of root growth and shoot higher than to herbicides, including causing yellowing of leaves in plants of Brachiaria brizantha. Besides the biological activity, all compounds were been subjected to QSAR studied. Crystal structure analysis by X-ray was performed in seven ozonídeos due to the aforementioned structural similarity. Five of them crystallize in monoclinic crystal system and space group P21/c. The compound [46] crystallized unusually centrosymmetric space group R m, representing appended 0.04% of molecules with known structure. The supramolecular structure of this compound seats in endless form hexagonal shape, resulting in a structure in honeycomb form. Theoretical calculations were used, such as the semi-empirical method PM6 and DFT calculations using the B3LYP functional and the basis set 6-31G(d) for optimizing the geometry of the molecules and structural parameters as calculated bond and angle length, as dihedral angle and comparing the results with those obtained from the refined crystal structure. The results show good correlation between the theoretical and experimental values.

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