Validação de método bioanalítico para avaliação da influência da ivermectina e ciclofosfomida na farmacocinética (pk) da carboplatina: ensaio pré-clínico

The use of different forms of chemotherapy is a therapeutic potential of anti-neoplastic drugs, in order to obtain maximum protocol efficiency and reduce adverse consequences. The objective is to validate the carboplatin analysis method in rat plasma and to evaluate the influence of cyclophosphamide on the pharmacokinetics of carboplatin in healthy rats (preclinical pilot test). We studied 24 Wistars rats, divided into three experimental groups: G1 - animals treated with carboplatin alone (n = 8), G2 - animals treated with carboplatin preceded by application of ivermectin and G3 - animals treated with carboplatin combined with a metronomic cyclophosphamide (n = 8). Blood was collected from all animals at times 0, 5, 15, 30, 45, 60, 120 and 240 minutes after carboplatin administration. After being harvested as rats, they were euthanized, sent to the Pathology Sector and submitted to necropsy. Fragments of kidneys, intestine, liver and lung were collected. As blood samples were centrifuged to obtain plasma for analysis of pharmacokinetics under the CLAE-UV (high performance liquid chromatography) method. The analytical method was linear, robust and reproducible, presenting validation in cadavers and partial in rats, being this a pilot study to evaluate the pharmacokinetics in female dog with mammary carcinomas. The dose of 50 mg / kg intravenously and on a single dose regimen is not altered. However, a trend in life and part increase in the cyclophosphamide group was observed when it was in the pilot group (carboplatin), which can also be seen in the reduction of drug clearance in the group. A common and discrete histopathological analysis of the circulatory and degenerative functions not renal and hepatic parenchyma of the treated rats. Thus, the association of carboplatin with an ivermectin is safe, synergistic and a dose can be performed without risk to the patient. However, in the association of carboplatin with cyclophosphamide, it is suggested to reduce the dose of carboplatin, seeking to potentiate the efficacy of its reactions by cyclophosphamide.

A utilização de diversas modalidades de quimioterapia constitui uma potente arma frente à terapêutica das neoplasias mamárias das cadelas e, para isso, é necessário o conhecimento da farmacocinética das drogas antineoplásicas, com o intuito de obter máxima eficiência do protocolo e redução dos efeitos adversos. Objetivou-se validar o método de análise da carboplatina em plasma de cão e rato e avaliar a influência da ivermectina e da ciclofosfamida na farmacocinética da carboplatina em ratas hígidas (teste piloto pré-clínico). Foram estudadas 24 ratas Wistars, divididas em três grupos experimentais: G1- animais tratados apenas com carboplatina na dose de 50mg/kg (n=8), G2 - animais tratados com carboplatina precedida de aplicação de ivermectina na dose de 400µl/kg (n=8) e G3 - animais tratados com carboplatina associado a ciclofosfamida em regime metronômico na dose de 12,5mg/m² (n=8). Foi colhido sangue de todos os animais nos tempos 0, 5, 15, 30, 45, 60, 120 e 240 minutos após a administração da carboplatina. Após as colheitas todas as ratas sofreram eutanásia, encaminhadas para o Setor de Patologia e submetidas a necropsia. Foram colhidos fragmentos de rins, intestino, fígado e pulmão. As amostras de sangue foram centrifugadas para obtenção do plasma destinado a análise da farmacocinética utilizando método CLAE-UV (cromatografia líquida de alta eficiência). O método analítico foi linear, robusto e reprodutível, teve validação total em cadelas e parcial em ratas, sendo este estudo um piloto para avaliação da farmacocinética em cadelas com carcinomas mamários. Não houve influência da ivermectina nem da ciclofosfamida na farmacocinética da carboplatina em ratas, na dose de 50mg/kg por via endovenosa e em regime de dose única. Contudo, foi observada discreta tendência no aumento da meia vida e da área sobre a curva no grupo tratado com ciclofosfamida quando comparado ao grupo piloto (carboplatina), o que pode ser notado também na redução do Clearance da droga no mesmo grupo. A análise histopatológica revelou apenas discretas alterações circulatórias e degenerativas focais no parênquima renal e hepático das ratas tratadas. Desta forma, conclui-se que a associação da carboplatina com a ivermectina é segura, tem ação sinérgica e a dose pode ser mantida sem riscos para o paciente. Entretanto, na associação da carboplatina com a ciclofosfamida, sugere-se uma leve redução da dose da carboplatina, buscando-se evitar a potencialização dos seus efeitos pela presença da ciclofosfamida.