Uncovering the impact of peroxisome biogenesis deficiencies on the susceptibility to influenza A virus infections | Estudo do impacto de deficiências na biogénese peroxisomal na suscetibilidade a infeção pelo vírus da influenza A

Peroxisomes are ubiquitous organelles, that perform a wide range of essential functions. The importance of this organelle in human health has become evident by the existence of rare genetic disorders (peroxisome biogenesis disorders (PBDs)) caused by defects in peroxisomal biogenesis factor (PEX) genes that encode peroxisomal proteins. PBDs can be divided into three subtypes, being Zellweger Spectrum disorders the most prominent subgroup. Patients born with this spectrum present multiple congenital malformations and display a broad range of clinical severity. Peroxisomes have also emerged as important players in the context of viral infections, either as platforms for antiviral signaling or as metabolic organelles, essential for the proper formation of infectious viral particles. To our knowledge, no studies have yet addressed the susceptibility of PBD patients to viral infections. Given the importance of understanding how children with mutations in peroxisomal proteins respond to viral infections, we aimed to initiate this study by specifically analyzing the susceptibility of cells from a PEX10-deficient PBD child to be infected by influenza A virus (IAV), a respiratory virus commonly known as the cause of flu. Our results shown that the PEX10 deficiency significantly compromises the immune response not only in the context of IAV infection, but also in the context of a non-specific viral RNA stimulation. However, apparently the virus is not able to take advantage of this cellular condition, as, in PEX10-deficient cells, we observed a lower number of new infectious viral particles being produced. These results indicate that PEX10, or the metabolic consequences of its mutation, plays an important role in IAV infection. Additionally, we also investigated the potential significance of the overall peroxisomal metabolism in the propagation of IAV, in cells with impaired peroxisomal luminal protein import. These results indicate that IAV is able to replicate more efficiently in these cells, which may be a direct result of the heavily impaired immune response previously observed in these conditions. Overall, our results shed some light on how PBD mutations may lead to significant changes in infection susceptibility and highlight once again the importance of peroxisomes in the context of viral infections.

Os peroxissomas são organelos ubíquos, que desempenham uma vasta gama de funções essenciais. A importância deste organelo na saúde humana tornouse evidente pela existência de doenças genéticas raras (doenças da biogénese peroxissomal (PBDs)) causadas por defeitos nos genes de fatores de biogénese peroxissomal (PEX) que codificam as proteínas peroxissomais. As PBDs podem ser divididas em três subtipos, sendo o subgrupo mais proeminente as doenças do espectro de Zellweger. Os doentes que nascem com este espectro apresentam múltiplas malformações congénitas e exibem uma ampla gama de gravidade clínica. Os peroxissomas têm também emergido como importantes agentes no contexto das infeções virais, quer como plataformas de sinalização antiviral, quer como organelos metabólicos essenciais para a adequada formação de partículas virais infeciosas. Tanto quanto é do nosso conhecimento, ainda não existem estudos que abordem a suscetibilidade dos doentes com PBD a infeções virais. Dada a importância de compreender como as crianças com mutações nas proteínas peroxissomais respondem a infeções virais, iniciamos este estudo analisando especificamente a suscetibilidade de uma criança deficiente em PEX10 a ser infetada pelo vírus influenza A (IAV), um vírus respiratório vulgarmente conhecido como a causa da gripe. Os nossos resultados demonstram que a deficiência de PEX10 compromete significativamente a resposta imune não só no contexto de infeção por IAV, mas também no contexto de estimulação não específica com RNA viral. No entanto, aparentemente o vírus não é capaz de tirar partido desta condição, uma vez que, em células deficientes em PEX10, observámos um menor número de novas partículas virais infeciosas a serem produzidas. Estes resultados indicam que a PEX10, ou as consequências metabólicas da sua mutação, desempenha um papel importante na infeção por IAV. Adicionalmente, investigámos também o potencial significado do metabolismo peroxissomal global na propagação do IAV, em células com deficiência no importe de proteínas da matriz peroxissomal. Os resultados indicam que o IAV é capaz de se replicar de forma mais eficiente nestas células, o que pode ser um resultado direto da forte inibição da resposta imune previamente observada nestas condições. Em geral, os nossos resultados fornecem várias indicações em como as mutações apresentadas por pacientes de PBD podem levar a alterações significativas na suscetibilidade à infeção, e realçam uma vez mais a importância dos peroxissomas no contexto das infeções virais.

Mestrado em Biomedicina Molecular