Potential sources of negative effects of gene editing in animals | Потенциальные источники негативных эффектов генного редактирования у животных

Английский. Gene editing is becoming increasingly widespread in work with farm animals. However, the limited number of genes and traits used as editing targets suggests the need to develop methods for predicting the negative effects of this method, associated with the characteristics of the selected target genes. The research aim is to compare the evolutionary conservation have a genetic linkage with neighboring genes in three particular genes. They are myostatin gene (MSTN), that is tissue-specific and most widely used to increase the rate of live weight gain; the leptin receptor gene (LEPR) that is expressed in different tissues and affects energy metabolism and growth of animals; the gene GALNT17 encoding a member of the glycosylating enzyme superfamily of N-acetylgalactosaminyltransferases, it is associated with the social behavior of animals. In humans, GALNT17 is configured into the chromatin loop with two other regulatory-related genes, encoding calcium-binding protein 8 (CALN1, calneuron 1) and transcription activator AUTS2 (autism susceptibility gene 2 protein). Gene editing of LEPR and GALNT17, unlike MSTN, caused high mortality of animals. For LEPR and GALNT17, unlike MSTN, evolutionarily conservative genetic linkages with a number of neighboring genes are identified in mammals, birds and reptiles which increases the likelihood of pleiotropic effects of editing LEPR and GALNT17. Apparently, in order to reduce undesirable effects when choosing target genes for editing, it is necessary to avoid genes with expression in a large number of tissues, and involved in signaling networks like LEPR and in an evolutionarily conservative gene blocks as in case of GALNT17.

Русский. Генное редактирование получает все более широкое распространение при работе с животными сельскохозяйственных видов. В то же время ограниченное число генов и признаков - мишеней редактирования позволяет предполагать необходимость создания методов прогноза как желательных, так и неблагоприятных последствий использования этого подхода, связанных с особенностями выбранных генов-мишеней. Цель работы - сравнить эволюционную консервативность генетического сцепления с генами-соседями у трех генов: тканеспецифичного гена миостатина (MSTN), наиболее широко используемого для увеличения скорости прироста живой массы; гена рецептора лептина (LEPR), экспрессирующегося в разных тканях и влияющего на энергообмен и рост животных; гена одного из членов суперсемейства гликозилирующих ферментов N-ацетилгалактозаминилтрансфераз (GALNT17), ассоциированного с социальным поведением животных и входящего в хроматиновую петлю у человека с двумя другими регуляторно связанными генами, из которых один кодирует кальций-связывающий белок 8 (CALN1, calneuron 1), другой - активатор транскрипции AUTS2 (autism susceptibility gene 2). Генное редактирование LEPR и GALNT17 (в отличие от MSTN) сопровождалось высокой смертностью. У LEPR и GALNT17 в отличие от MSTN выявлены эволюционно консервативные генетические сцепления с рядом соседних генов у представителей млекопитающих, птиц и пресмыкающихся, что увеличивает вероятность плейотропных эффектов редактирования LEPR и GALNT17. По-видимому, для снижения таких эффектов при выборе мишеней редактирования необходимо избегать генов с экспрессией в большом числе тканей и/или вовлеченных в сигнальные системы, как в случае LEPR, а также входящих в эволюционно консервативные генные блоки, как GALNT17.