Development of malarial aspartic protease inhibitors. Summary of the doctoral thesis | Malārijas aspartilproteināžu inhibitoru izveide. Promocijas darba kopsavilkums

英语. NMR fragment screening provided 10 new structures of the potential plasmepsin II inhibitors. 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one was selected for the futher optimization. Derivatives of 2-aminoquinazolin-4(3H)-one were synthesized using information from molecular modeling and SAR. Co-crystal of inhibitor with Plm II was obtained and the X-ray structure of the complex was solved, indicating that inhibitor binds to open flap enzyme conformation, and this provided directions for the further optimisation. Structure-activity relationships were explored for 3rd, 5th and 7th position substituents of 2-aminoquinazolin-4(3H)-one. Selective plasmepsin IV inhibitor was obtained. In conclusion, series of digestive plasmepsin inhibitors were developed where the best compounds show nanomolar inhibitory activity in enzymatic assays, around 1 uM inhibition activity in P. Falciparum growth test, low cytotoxicity and good selectivity against human aspartic protease – Cathepsin D. Obtained results indicate that 2-aminoquinazolin-4(3H)-one based plasmepsin inhibitors have high potential for the development of new anti-malarial drugs.

拉脱维亚语. Pētījuma ietvaros veikts fragmentu skrīnings, kura rezultātā identificēti 10 plazmepsīna II inhibitori, kas balstīti uz jaunām bāzes struktūrām. No tiem 2-aminohinazolīn-4(3H)-ona atvasinājums tika izvēlēts tālākai attīstīšanai. Izmantojot molekulārās modelēšanas sniegto informāciju, pirmajā optimizācijas ciklā tika iegūti savienojumi ar uzlabotu Plm inhibitoro aktivitāti. Vienam no tiem tika iegūta inhibitora-enzīma ko-kristāla rentgenstruktūra, kas norādīja, ka saistīšanas notiek enzīma atvērtajā konformācijā un deva norādes par savienojuma optimizēšanas iespējām. Veikta struktūras-aktivitātes likumsakarību izpēte 2-aminohinazolīn-4(3H)-ona 3., 5. un 7. pozīcijas aizvietotājiem. Iegūts selektīvs plazmepsīna IV inhibitors. Rezultātā izstrādāta jauna plazmepsīnu inhibitoru sērija, kuru skaitā efektīvākie ligandi ir ar nanomolāru inhibitoro aktivitāti enzimātiskajos testos, vidēji 1 uM inhibēšanas spēju P. Falciparum augšanas testos. Iegūtie inhibitori ir ar zemu citotoksicitāti, turklāt uzrāda labu selektivitāti pret cilvēka aspartilproteināzi – katepsīnu D. Iegūtie rezultāti norāda, ka 2-aminohinazolīn-4(3H)-oniem ir augsts potenciāls pretmalārijas zāļvielu izveidei.