Intérêt du séquençage de génome complet pour la détection précoce des anomalies génétiques

The availability of whole genome sequences (WGS) of many individuals, made possible by the rapid evolution of DNA sequencing technologies, is a major factor for genetic defect identification. The conventional approach consisting in phenotyping affected animals, mapping and identification of the causal mutation gains speed and power with the availability of large sequence databases to filter out candidate variants. WGS also open new avenues, especially for defects with non specific phenotypes which may remain unobserved. Mapping of regions showing homozygous deficiency with massive genotyping data, followed by analysis of the genome sequences of carriers, enables the identification of several causal mutations responsible for embryonic lethality in different breeds. In a more prospective way, one can identify deleterious polymorphisms in WGS on the basis of their functional annotation, and then characterize their potential effect on carrier animals. Here this approach is illustrated by a defect affecting vision in the Normandy cattle breed. The rapid increase in the number of resolved genetic defects during the last years illustrates the power brought by WGS and this will continue in the future. These approaches still suffer from important limitations, especially the incomplete annotation of the biological effects of variants on the genome, or the phenotypic characterization of the mutations, oft n complex but necessary for a full comprehension of their effects. Finally, the increasing number of known defects in each breed requires new selection strategies, more complex than a direct elimination.

La disponibilité de la séquence du génome complet de nombreux individus, rendue possible par l’évolution très rapide des technologies de séquençage d’ADN, constitue un apport majeur pour l’identification des anomalies génétiques. L’approche conventionnelle par phénotypage des individus, cartographie de l’anomalie, et identification de la mutation, gagne en rapidité et puissance lorsque l’on dispose d’une grande base de référence pour filtrer les variants candidats. Mais le s données de séquence permettent également d’envisager d’autres approches, en particulier pour les anomalies dont le phénotype est difficilement identifiable et qui passent encore inaperçues. Par exemple, la cartographie des déficits en homozygotes à partir des données de génotypage, suivie de l’analyse des données de séquence d’ individus porteurs, a permis l’identification de plusieurs mutations responsables de mortalité embryonnaire dans différentes ra ces. De façon plus prospective, on peut identifier des polymorphismes délétères dans les données de séquence à partir de leur annotation fonctionnelle, puis caractériser leur effet potentiel par le phénotypage d’animaux porteurs. Cette approche est illustrée avec une anomalie de la vision en race Normande. L’augmentation rapide du nombre d’anomalies génétiques résolues ces dernières années démontre la puissance apportée par le séquençage de génomes complets et ce phénomène s’amplifiera à l’avenir. L’approche comporte cependant des limites, l’annotation encore très incomplète des polymorphismes du génome ou la caractérisation phénotypique, souvent compliquée mais essentielle pour la compréhension des effets des mutations. Enfin, le nombre croissant d’anomalies découvertes dans chaque race nécessitera des stratégies de contre-sélection plus complexe s que l’éradication directe