The pregnane X receptor drives sexually dimorphic hepatic changes in lipid and xenobiotic metabolism in response to gut microbiota in mice
2021
Barretto, Sharon | Lasserre, Frédéric | Huillet, Marine | Régnier, Marion | Polizzi, Arnaud | Lippi, Yannick | Fougerat, Anne | Person, Elodie | Bruel, Sandrine, S. | Bétoulières, Colette | Naylies, Claire | Lukowicz, Céline | Smati, Sarra | Guzylack-Piriou, Laurence | Olier, Maïwenn | Theodorou, Vassilia | Mselli-Lakhal, Laila | Zalko, Daniel | Wahli, Walter | Loiseau, Nicolas | Gamet-Payrastre, Laurence | Guillou, Hervé | Ellero-Simatos, Sandrine | ToxAlim (ToxAlim) ; Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN) ; Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP) ; Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE) | Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM) ; 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International audience
显示更多 [+] 显示较少 [-]英语. Background: The gut microbiota-intestine-liver relationship is emerging as an important factor in multiple hepatic pathologies, but the hepatic sensors and effectors of microbial signals are not well defined. Results: By comparing publicly available liver transcriptomics data from conventional vs. germ-free mice, we identified pregnane X receptor (PXR, NR1I2) transcriptional activity as strongly affected by the absence of gut microbes. Microbiota depletion using antibiotics in Pxr +/+ vs Pxr-/-C57BL/6J littermate mice followed by hepatic transcriptomics revealed that most microbiota-sensitive genes were PXR-dependent in the liver in males, but not in females. Pathway enrichment analysis suggested that microbiota-PXR interaction controlled fatty acid and xenobiotic metabolism. We confirmed that antibiotic treatment reduced liver triglyceride content and hampered xenobiotic metabolism in the liver from Pxr +/+ but not Pxr-/male mice. Conclusions: These findings identify PXR as a hepatic effector of microbiota-derived signals that regulate the host's sexually dimorphic lipid and xenobiotic metabolisms in the liver. Thus, our results reveal a potential new mechanism for unexpected drug-drug or food-drug interactions.
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