Feasibility of screening for chromosome 15 imprinting disorders in 16 579 newborns by using a novel genomic workflow

IMPORTANCIA Las pruebas de detección del síndrome de Angelman (AS), el síndrome de Prader-Willi (PWS) y el síndrome de duplicación del cromosoma 15 (Dup15q) en recién nacidos pueden beneficiar el diagnóstico y el tratamiento tempranos. OBJETIVO Examinar la viabilidad de la detección de estos trastornos de impronta del cromosoma 15 en recién nacidos a escala poblacional. DISEÑO, ENTORNO Y PARTICIPANTES En este estudio de diagnóstico, el conjunto de datos de validación para la prueba SNRPN de primer nivel, denominada análisis de fusión cuantitativa específica de metilación (MS-QMA), incluyó 109 PWS, 48 AS, 9 Dup15q y 1190 controles de población manchas de sangre del recién nacido (NBS) y muestras de tejido periférico de participantes reclutados entre enero de 2000 y diciembre de 2016. El conjunto de datos de la prueba incluyó muestras de NBS de 16 579 bebés nacidos en 2011. Bebés con un NBS identificado como positivo para PWS, AS o Dup15q por la prueba de primer nivel se refirió a la reacción en cadena de la polimerasa digital de gotas, la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real y la secuenciación del genoma completo de baja cobertura para pruebas de confirmación. Los análisis de datos se realizaron entre el 12 de febrero de 2015 y el 15 de agosto de 2020. RESULTADOS En el conjunto de datos de validación, la mediana de edad de los 77 pacientes con SPW fue de 3,00 años (RIC, 0,01-44,50 años); para los 46 pacientes con SA, 2,76 años (RIC, 0,028 a 49,00 años); y para los 9 pacientes con Dup15q, 4,00 años (RIC, 1,00 a 28,00 años). Treinta y ocho pacientes (51,4 %) en el grupo PWS, 20 pacientes (45,5 %) en el grupo AS y 6 pacientes (66,7 %) en el grupo Dup15q que tenían sexo informado eran hombres. El conjunto de datos de validación mostró una sensibilidad de MS-QMA del 99,0 % para PWS, 93,8 % para AS y 77,8 % para Dup15q; especificidad del 100 % para PWS, AS y Dup15q; valores predictivos positivo y predictivo negativo del 100% para PWS y AS; y un valor predictivo positivo del 87,5 % y un valor predictivo negativo del 100 % para Dup15q. En el conjunto de datos de prueba de muestras de NBS de 16 579 bebés, 92 tuvieron un resultado positivo en la prueba utilizando un límite de relación de metilación de 3 desviaciones estándar de la media. De estos pacientes, se confirmó que 2 tenían SPW; 2, COMO; y 1, Dup15q materno. Con el uso de umbrales más conservadores específicos de PWS y AS para llamadas positivas del conjunto de datos de validación, MS-QMA identificó 9 resultados positivos de NBS en esta cohorte. Las llamadas de 2 PWS y 2 AS fueron confirmadas por pruebas de segundo nivel, pero el caso de 1 Dup15q no fue confirmado. Juntos, estos resultados proporcionaron estimaciones de prevalencia de 1 en 8290 para AS y PWS y 1 en 16 579 para Dup15q materno, con valores predictivos positivos para las pruebas de primer nivel en 67,0 % para AS, 33,0 % para PWS y 44,0 % para pruebas combinadas. detección de trastornos de impronta del cromosoma 15 para el conjunto de datos de validación. 2 fueron confirmados para tener SPW; 2, COMO; y 1, Dup15q materno. Con el uso de umbrales más conservadores específicos de PWS y AS para llamadas positivas del conjunto de datos de validación, MS-QMA identificó 9 resultados positivos de NBS en esta cohorte. Las llamadas de 2 PWS y 2 AS fueron confirmadas por pruebas de segundo nivel, pero el caso de 1 Dup15q no fue confirmado. Juntos, estos resultados proporcionaron estimaciones de prevalencia de 1 en 8290 para AS y PWS y 1 en 16 579 para Dup15q materno, con valores predictivos positivos para las pruebas de primer nivel en 67,0 % para AS, 33,0 % para PWS y 44,0 % para pruebas combinadas. detección de trastornos de impronta del cromosoma 15 para el conjunto de datos de validación. 2 fueron confirmados para tener SPW; 2, COMO; y 1, Dup15q materno. Con el uso de umbrales más conservadores específicos de PWS y AS para llamadas positivas del conjunto de datos de validación, MS-QMA identificó 9 resultados positivos de NBS en esta cohorte. Las llamadas de 2 PWS y 2 AS fueron confirmadas por pruebas de segundo nivel, pero el caso de 1 Dup15q no fue confirmado. Juntos, estos resultados proporcionaron estimaciones de prevalencia de 1 en 8290 para AS y PWS y 1 en 16 579 para Dup15q materno, con valores predictivos positivos para las pruebas de primer nivel en 67,0 % para AS, 33,0 % para PWS y 44,0 % para pruebas combinadas. detección de trastornos de impronta del cromosoma 15 para el conjunto de datos de validación. MS-QMA identificó 9 resultados positivos de NBS en esta cohorte. Las llamadas de 2 PWS y 2 AS fueron confirmadas por pruebas de segundo nivel, pero el caso de 1 Dup15q no fue confirmado. Juntos, estos resultados proporcionaron estimaciones de prevalencia de 1 en 8290 para AS y PWS y 1 en 16 579 para Dup15q materno, con valores predictivos positivos para las pruebas de primer nivel en 67,0 % para AS, 33,0 % para PWS y 44,0 % para pruebas combinadas. detección de trastornos de impronta del cromosoma 15 para el conjunto de datos de validación. MS-QMA identificó 9 resultados positivos de NBS en esta cohorte. Las llamadas de 2 PWS y 2 AS fueron confirmadas por pruebas de segundo nivel, pero el caso de 1 Dup15q no fue confirmado. Juntos, estos resultados proporcionaron estimaciones de prevalencia de 1 en 8290 para AS y PWS y 1 en 16 579 para Dup15q materno, con valores predictivos positivos para las pruebas de primer nivel en 67,0 % para AS, 33,0 % para PWS y 44,0 % para pruebas combinadas. detección de trastornos de impronta del cromosoma 15 para el conjunto de datos de validación. CONCLUSIONES Y RELEVANCIA Los hallazgos de este estudio de diagnóstico sugieren que es factible detectar todos los trastornos de impronta del cromosoma 15 utilizando el análisis de metilación SNRPN, con 5 individuos identificados con estos trastornos de 16 579 bebés evaluados.

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