Einfluß der laserinduzierten Thermotherapie (LITT) auf residuales Tumorgewebe im Vergleich zur Leberresektion. | Influence of laserinduced thermotherapy (LITT) on the growth of residual tumors compared with liver resection.

Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Lebenslauf, Danksagung, Selbständigkeitserklärung 1\. Einleitung 2\. Literaturübersicht 3\. Fragestellung 4\. Material und Methoden 5\. Ergebnisse 6\. Diskussion 7\. Zusammenfassung 8\. Literaturverzeichnis 9\. Materialienliste 10\. Anhang

Einfluß der laserinduzierten Thermotherapie (LITT) auf residuales Tumor-gewebe im Vergleich zur Leberresektion Nach potentiell kurativer Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome des Menschen muß in 40 bis 50 % der Fälle mit einem intrahepatischen Rezidiv gerechnet werden. Tierexperimentelle Daten zeigen, daß das Trauma der chirur- gischen Leberresektion zu einer erhöhten Angehrate, erhöhtem Wachstum und erhöhter Rezidiventstehung von Mikrometastasen in der Leber führt. Diese un- erwünschten Effekte der chirurgischen Resektion könnten auf die verbundene temporäre Immunsuppression und im Zuge der Leberregeneration auf die Frei- setzung von Wachstumsfaktoren zurückgeführt werden. Die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) ist ein neues Therapieverfahren zur Behandlung maligner Lebertumoren. Im Vergleich zur chirurgischen Leberresektion besteht der Vorteil der lokalen Tumorzerstörung im geringeren Trauma sowie im Verzicht auf die Entfernung großer Teile gesunden Lebergewebes. Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses der laserinduzierten Thermotherapie auf des Wachstumsverhalten residualen intrahepatischen Tumor- gewebes an einem Metastasenmodell der Ratte im Vergleich zur chirurgischen Leberresektion. In diesem Zusammenhang wurde ein Lebermetastasenmodell der Ratte etabliert und standardisiert, das einerseits ermöglicht, Tumorgewebe durch chirurgische Resektion oder in-situ Ablation mittels laserinduzierter Thermo-therapie zu entfernen bzw. zu verstören und andererseits vitales Tumorgewebe im Organismus zu belassen, um einen indirekten Einfluß der jeweiligen Behand-lungsverfahren auf das unbehandelte Gewebe untersuchen zu können. Zu diesem Zwecke erfolgte bei WAG Ratten standardisiert die Induktion von jeweils einem Tumor in den rechten und einem in den linken Leberlappen mittels Tumorzell-suspensionsverfahrens. Als Tumorzellen wurde die Adenokarzinomzell-Linie CC531 verwendet. Der Behandlungstumor im linken Leberlappen diente zur Durchführung der entsprechenden Therapieverfahren, der sogenannte Referenz-tumor in rechten Leberlappen blieb unbehandelt und diente der Verlaufs-beobachtung. Die Versuchstiere wurden den genannten unterschiedlichen Therapieverfahren 7 Tage nach der Tumorinduktion zugeführt, und die indirekten Effekte auf die nicht behandelten Referenztumoren wurden nach 1, 2, 4, 7, 10 und 21 postoperativen Tagen untersucht. Dies erfolgte mittels Volumetrie der Tumoren sowie durch eine Quantifizierung der peritonealen Tumoraussaat. Zur Untersuchung entsprechender immunologischer Effekte der unterschiedlichen Therapieverfahren wurde der Nachweis der Oberflächenmoleküle CD8, CD54, MHC I und MHC II mittels APAAP-Färbung in der Tumorinvasionsfront durch-geführt. Außerdem erfolgte die Bestimmung der Proliferationsrate der Tumor-zellen mittels BrdU-Antikörperreaktion. Die Referenztumoren der Kontrollgruppe zeigten im zeitlichen Verlauf eine kontinuierliche Zunahme ihrer relativen Radien. Demgegenüber zeigten die Referenztumoren der Resektionsgruppe eine Wachstumsbeschleunigung. Des- weiteren wurden postinterventionell nach chirurgischer Leberresektion vermehrt extrahepatische Tumormanifestationen im Vergleich zur Kontrollgruppe fest- gestellt. Die laserinduzierte Thermotherapie induzierte hingegen eine signifikante Wachstumsverzögerung der Referenztumoren. Desweiteren war nach laser-induzierter Thermotherapie die Häufigkeit einer perionealen Metastasenaussaat im Vergleich zur Resektions- und Kontrollgruppe vermindert. Die laserinduzierte Thermotherapie war mit einer verstärkten Expression immunologisch relevanter Moleküle innerhalb der Tumorinvasionsfront assoziiert. Die Proliferationsrate der Residualtumorzellen aller drei Gruppen wies keine Unterschiede auf. Anhand der Arbeit konnte gezeigt werden, daß die laserinduzierte Thermotherapie mit einer signifikanten Wachstumsverzögerung von residualen intrahepatischen Tumorgewebe im Vergleich zur chirurgischen Resektion assoziiert ist. Die Epitope der in-situ verbleibenden zerstörten Tumorzellen könnten eine immuno-logische Antwort gegen bestehende Residualtumoren induzieren.

Influence of laserinduced thermotherapy (LITT) on the growth of residual intrahepatic tumors compared with liver resection After curative surgical resection of colorectal liver metastases, 40 to 50 % of the patients develop intrahepatic metastases. Animal experiments show that the surgical trauma of liver resection increases the formation, growth and recurrence of micrometastases in the liver. These unwanted effect of surgery may be caused by immunosuppression and by release of growth factors involved in tissue healing. The laserinduced thermotherapy (LITT) is a new therapeutic strategy in the treatment of malignant liver tumors. One of the advantage of local destruction is that the trauma is small compared with surgery. The aim of this study was to examine the influence of laserinduced thermotherapy on the growth of residual intrahepatic tumors in rats using a liver metastases animal model, in comparison with surgical resection. Therefore an animal model was evaluated that allows to investigate both the direct influence of various therapeutic regiments (surgical resection of vital tumor tissue, destruction of tumor by laserinduced thermotherapy and without treatment as a control) on the treated tumor tissue and the indirect influence of these therapeutic strategies on untreated tissue. The tumors were induced both in the right and left liver lobe of WAG rats using a standardized tumor- cell suspension method. As tumor-cells served the cellline CC531 of an adenocarcinoma. The tumor tissue in the left liver lobe was treated by the above mentioned procedures 7 days after the implantation, whereas the tumor in the right liver lobe remained untreated and served as a control for follow-up studies. The animals were examined by tumor volumetry and quantification of intraperitoneal metastases in different intervals 1, 2, 4, 7, 10 and 21 days after treatment. Then the immunological effects of the different therapies were studied employing the immunohistochemical APAAP-reaction to demonstrate surface proteins (CD8, CD54, MHC I and MHC II) at the site of tumor invasion. The proliferation of the tumor cells was determined by BrdU-antibody-reaction. The controlgroup showed a continuous increase in tumor growth, whereas the group of surgical resection showed a significant increase in tumor growth. Additionally, the surgical resection increased the incidence of intraperitoneal metastases compared with the controlgroup. The group of laserinduced thermotherapy induced a significant delayed tumor growth and reduced spread of liver tumors compared with surgical resection and controlgroup. In addition the laserinduced thermotherapy induced an increase in immune response at the site of tumor invasion, but had no effect on tumor proliferation. It is concluded that the laserinduced thermotherapy reduces the growth of residual intrahepatic tumors compared with surgical resection and that tumor breakdown products give rise to a favourable increase in the immune response against tumors.