Relatório de estágio no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE, em análise estatística na área de investigação clínica | Internship report at the Hospital and University Center of Coimbra, EPE, on statistical analysis in the area of clinical research

O presente trabalho propõe divulgar os resultados da análise estatística desenvolvida no contexto de investigação clínica nos serviços hospitalares de Urologia e Transplantação Renal, Infeciologia, Dermatologia e Imunoalergologia do CHUC, EPE, inserido no estágio do Mestrado de Estatística Médica. São abordadas variadas áreas, tais como, terapia opióide no alívio da dor associada ao cancro da próstata não localizado, genética associada a genes HLA, hipersensibilidade a metacrilatos, infeção por SARS-CoV-2 ou VIH, entre outros. Diferentes metodologias estatísticas foram utilizadas e descritas no presente relatório, assim como análise de sobrevivência e respetivas curvas Kaplan-Meier, análise de sobrevivência de eventos recorrentes utilizando a regressão de Cox e cálculo dos valores de HR, regressão logística e respetivo cálculo de OR, métodos de análise para variáveis qualitativas, tais como, comparação de grupos utilizando o teste exato de Fisher ou qui-quadrado de Pearson e uma breve descrição de modelos mistos de coeficientes aleatórios. O relatório é composto por 5 capítulos, perfazendo um total de 4 estudos de investigação médica e um capítulo introdutório direcionado para a instituição acolhedora. De forma breve, o estudo descrito no capítulo 2 direciona-se para a possibilidade de a progressão tumoral estar diretamente associada ao uso de terapia coadjuvante opióide para o alívio de dor causada pelo cancro da próstata não localizado. Através de métodos de análise de sobrevivência, foi possível concluir que, tendo em conta as limitações do estudo, a toma de opióides parece estar relacionada com a progressão tumoral do cancro da próstata, o que já foi sugerido por alguns estudos in vitro anteriormente publicados. No caso da doença COVID (estudo do capítulo 3), utilizando modelos de regressão logística multivariados, evidenciaram-se associações significativas, tais como, idade mais avançada acresce o risco para a morte devido à doença e uma maior necessidade de terapia VNI/ONAF em indivíduos do sexo masculino em comparação com o feminino. A doença característica de níveis gravidade mais elevados associou-se à maior necessidade de utilização de terapias VNI/ONAF e oxigenoterapia suplementar e maior predisposição para a morte. A presença de determinados alelos dos genes HLA (capítulo 4) pode conferir uma maior predisposição genética para o desenvolvimento de manifestações clínicas associadas à dermatite de contacto alérgica ocupacional, devido a reações de hipersensibilidade a metacrilatos. Alelos como A*03:01, A*68:02, DRB1*04:02, DPB1*15:01, DRB4*01:03 e DQA1*01:05 evidenciaram algumas associações, sendo necessário mais estudos para o comprovar cientificamente. Por fim, surge ainda no capítulo 5 um estudo sobre infeção por VIH, ainda numa fase inicial, apresentando apenas a metodologia estatística adequada aos dados, isto é, a modelação de endpoints virológico e imunológicos para avaliar a eficácia terapêutica, através de modelos mistos de coeficiente aleatórios. De um modo geral, os objetivos inicialmente propostos para este estágio foram cumpridos, proporcionando-se a oportunidade de trabalhar em diferentes equipas médicas de investigação com o estudo de diferentes temáticas médicas, incluindo o manuseamento de bases de dados em contexto real. Os resultados descritos neste relatório irão desenvolver trabalhos com possíveis publicações científicas.

The present work proposes to disclose the results of the statistical analysis developed in the context of clinical research in the hospital services of Urology and Renal Transplantation, Infectiology, Dermatology and Immunoallergology at CHUC, EPE, included in the master’s degree in Medical Statistics. Various areas are covered, such as opioid therapy for pain relief associated with non-localized prostate cancer, genetics associated with HLA genes, hypersensitivity to methacrylates, SARS-CoV-2 or HIV infections, among others. Different statistical methodologies were used and described in this report, as well as survival analysis and respective Kaplan-Meier curves, survival analysis of recurrent events using Cox regression and calculation of HR values, logistic regression and respective OR calculation, analysis methods for qualitative variables, such as group comparison using Fisher's exact test or Pearson's chi-square test and a brief description of random coefficients mixed models. The report consists of 5 chapters, making a total of 4 medical research projects, and an introductory chapter aimed at the host institution. Briefly, the study described in chapter 2 addresses the possibility that tumor progression is directly associated with the use of adjuvant opioid therapy to relieve pain caused by non-localized prostate cancer. Using survival analysis methods, it was possible to conclude that, considering the limitations of the study, the use of opioids appears to be related to the tumor progression of prostate cancer, which has already been suggested by some previously published in vitro studies. In the case of the COVID disease study (chapter 3), using multivariate logistic regression models, significant associations were evidenced, such as an increase of risk of death due to the disease in older individuals, and a greater need for NIV/HFNO therapy in males compared to females. The disease characterized by higher severity levels was associated with a greater need for the use of NIV/HFNO therapy and supplemental oxygen therapy, as well as a greater predisposition to death. The presence of certain alleles of the HLA genes (chapter 4) may confer a greater genetic predisposition for the development of clinical manifestations associated with occupational allergic contact dermatitis, due to hypersensitivity reactions to methacrylate. Alleles such as A*03:01, A*68:02, DRB1*04:02, DPB1*15:01, DRB4*01:03 and DQA1*01:05 showed some associations, requiring further studies to scientifically prove this. Finally, chapter 5 also appears with a study on HIV infection, still at an early stage, presenting only the statistical methodology appropriate to the data, that is, the modeling of virological and immunological endpoints to evaluate therapeutic efficacy, through random coefficient mixed models. In general, the initially proposed objectives were met, providing the opportunity to work in different medical research teams studying different medical topics, including handling databasets in a real context. The results described in this report will develop manuscripts with possible scientific publications.

Mestrado em Estatística Médica