Evolutionary epidemiology of infectious diseases: Theoretical and statistical approaches | Épidémiologie évolutive des maladies infectieuses : approches théoriques et statistiques

英语. Evolutionary epidemiology theory of infectious diseases aims to understand the interplay between epidemiological and evolutionary processes. This approach is particularly useful to study the transient dynamics of emerging pathogens, when epidemiological and evolutionary timescales overlap. For instance, it is essential for understanding the COVID-19 pandemic to account for the evolution of the virus and the succession of variants of concern. This adaptation can affect key phenotypic traits and erode our ability to mitigate epidemics. The advent of sequencing methods makes it now possible to collect genetic data and track the distribution of different strains across space and time. In this thesis, I combine evolutionary epidemiology theory and statistical inference using both epidemiological and genetic data to estimate pathogen phenotypes in public health and experimental microbiology. Throughout, my work relies on the analysis of deterministic models based on dynamical systems of ordinary differential equations.First, I focus on the rise of the SARS-CoV-2 Alpha variant in England and I explore which phenotypic traits drive its selective advantage. For this purpose, I develop a two-step approach based on SEIR (Susceptible-Exposed-Infectious-Recovered) epidemiological models. In the first step, before the emergence of the variant, I estimate the impact of the intensity of non-pharmaceutical interventions on the spread of the virus. In a second step, after the emergence of the variant, I exploit the slow-fast dynamics of eco-evolutionary processes to infer the phenotypic differences between the two competing lineages. I show that the selective advantage of the Alpha variant is likely driven by a higher transmission rate than by a longer infectious period. Second, I focus on an evolution experiment that tracks the epidemiological and evolutionary dynamics of the temperate bacteriophage λ throughout its spread in a bacterial population of Escherichia coli. I develop a new inference approach to estimate the viral phenotypes at different stages of the epidemic – including phenotypic traits very difficult to estimate otherwise. I model hidden processes such as lysis and lysogeny and fit this new model to an incomplete dataset. Third, I analyse how migration between host populations can affect the transient epidemiology and evolution of the pathogen. To do so, I track the transient evolutionary dynamics of the competition between two strains in an SIRS model. I show how migration can bias the quantification of the strength of selection and lead to misinterpretations about the real selective advantage of variants.These three projects allow me to develop new tools to exploit datasets that give access to an incomplete description (hidden processes and missing data) of the dynamics of a pathogen spreading and evolving in a heterogeneous host environment. Notably, I show that accounting for the pathogen structure among different compartments can be key to estimate model parameters, highlighting the importance of the availability of stratified data. This work emphasizes how the theoretical and statistical analysis of the joint epidemiological and evolutionary dynamics of infectious diseases can provide insights on the phenotypic evolution driving pathogen adaptation.

法语. L’épidémiologie évolutive des maladies infectieuses vise à comprendre les interactions entre les processus épidémiologiques et évolutifs. Cette approche est particulièrement pertinente pour étudier la dynamique transitoire des maladies émergentes, lorsque les échelles de temps épidémiologiques et évolutives se chevauchent. Il est par exemple crucial pour comprendre la pandémie de COVID-19 de tenir compte de l’évolution du virus et de la succession des variants préoccupants. Cette adaptation peut affecter des traits phénotypiques clés et diminuer notre capacité à contrôler les épidémies. L’avènement des méthodes de séquençage haut-débit permet aujourd’hui de collecter des données génétiques et de suivre à la fois spatialement et temporellement la distribution des différentes souches. Dans cette thèse, je combine épidémiologie évolutive théorique et inférence statistique en utilisant des données épidémiologiques et génétiques pour estimer les phénotypes des agents pathogènes, dans le domaine de la santé publique et de la microbiologie expérimentale. Mon travail repose sur l’analyse de modèles déterministes basés sur des systèmes dynamiques d’équations différentielles ordinaires.Tout d’abord, je m’intéresse au variant Alpha du SARS-CoV-2 en Angleterre et j’étudie les caractéristiques phénotypiques à l’origine de son avantage sélectif. Pour cela, je développe une approche en deux étapes basée sur des modèles épidémiologiques SEIR (Susceptible-Exposed-Infectious-Recovered). Dans une première étape, avant l’émergence du variant, j’estime l’impact des interventions non pharmaceutiques sur la propagation du virus. Dans une deuxième étape, après l’émergence du variant, j’exploite la dynamique lente-rapide des processus éco-évolutifs pour estimer les différences phénotypiques entre les deux lignées virales en compétition. Je montre que l’avantage sélectif du variant Alpha est davantage dû à un taux de transmission accru qu’à une période de contagiosité plus longue. Deuxièmement, je m’intéresse à une expérience d’évolution expérimentale qui suit la dynamique épidémiologique et évolutive du bactériophage tempéré λ au cours de sa propagation dans une population bactérienne d’Escherichia coli. Je développe ici une nouvelle approche d’inférence pour estimer les phénotypes viraux à différents stades de l’épidémie – y compris des traits phénotypiques très difficiles à estimer par ailleurs. Je modélise des processus cachés tels que la lyse et la lysogénie et j’ajuste ce nouveau modèle à un jeu de données incomplètes. Troisièmement, j’analyse comment la migration entre des populations d’hôtes peut impacter l’épidémiologie et l’évolution transitoire d’un agent pathogène. Pour cela, je simule la dynamique évolutive transitoire de la compétition entre deux souches dans un modèle SIRS. Je montre comment la migration peut biaiser la quantification de la force de la sélection et fausser les interprétations de l’avantage sélectif réel des variants.Ces trois projets me permettent de développer de nouveaux outils pour exploiter des jeux de données donnant une description incomplète (processus cachés et données manquantes) de la dynamique d’agents pathogènes se propageant et évoluant dans un environnement hétérogène. Je montre notamment que prendre en compte la structure de l’habitat du pathogène dans différents compartiments peut être essentielle pour estimer les paramètres des modèles, d’où l’importance de la disponibilité de données stratifiées. Ce travail souligne comment l’analyse théorique et statistique des dynamiques épidémiologiques et évolutives des maladies infectieuses peut éclairer notre compréhension de l’évolution phénotypique et de l’adaptation des agents pathogènes.