PL: Inhibicja fosfatazy tyrozynowej jako strategia uwrażliwienia na insulinę poprzez aktywację autofagii chaperonowej oraz wyciszenie stresu komórkowego wątroby koni z syndromem metabolicznym (EMS) | EN: Modulation of Autophagy, Endoplasmic Reticulum Stress and Liver Protein Tyrosine Phosphatase (PTP1B) for the Improvement of Insulin Sensitivity in Equine Metabolic Syndrome (EMS) Affected Horses

abstractPL: Syndrom metaboliczny koni (EMS) to coraz częściej diagnozowane zaburzenie endokrynologiczne dotykające konie na całym świecie. Występuje on w odpowiedzi na przekarmianie koni węglowodanami niestrukturalnymi wraz ze zmniejszoną aktywnością fizyczną, co prowadzi do rozwoju insulinooporności i ostatecznie do ochwatu. Ze względu na ograniczoną wiedzę na temat patogenezy EMS, obecne terapie są mało skuteczne w trwałym odwracaniu głębokich dysfunkcji metabolicznych. W niniejszym badaniu przeanalizowaliśmy zmiany molekularne zachodzące podczas progresji EMS w trzech kluczowych tkankach zaangażowanych w metabolizm, a mianowicie: tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach. Uzyskane dane ujawniły istotną utratę integralności metabolicznej tkanki tłuszczowej i wątroby, charakteryzującą się podwyższoną apoptozą komórkową, utrzymującym się stresem oksydacyjnym i stresem siateczki śródplazmatycznej, obniżoną obroną antyoksydacyjną, upośledzoną biogenezą mitochondriów, nadmiarem cytokin prozapalnych oraz zmienioną sygnalizacją i wrażliwością na insulinę. Ostatecznie przeprowadziliśmy wstępne badanie przesiewowe polegające na hamowaniu aktywności fosfatazy tyrozynowej (PTP1B) przy użyciu inhibitora MSI-1436 w modelu stresu siateczki śródplazmatycznej (ER) indukowanego tunikamycyną w komórkach wątroby. Otrzymane wyniki potwierdziły istotny udział PTP1B w inicjowaniu stresu ER, a jego hamowanie chroniło hepatocyty przed apoptozą i stresem oksydacyjnym. Podsumowując, nasze odkrycia wykazały, że inhibicja aktywności PTP1B stanowi interesujące podejście w poprawie funkcji metabolicznej wątroby oraz w procesie uwrażliwiania na insulinę, które można potencjalnie wykorzystać w praktyce klinicznej w leczeniu koni EMS.

abstractEN: Equine metabolic syndrome (EMS) is a growing diagnosed endocrine disorder affecting horses worldwide. It occurs in response to diet overload with non-structural carbohydrates and reduced physical activity, which lead to insulin resistance development and ultimately laminitis. Due to limited knowledge regarding EMS pathogenesis, current therapies are inefficient in permanently reversing the characteristic profound metabolic malfunctions. In this investigation, we analyzed the molecular changes occurring during EMS progression in three primary tissues involved in the metabolism, namely: Adipose tissue, Liver and Muscles. Obtained data revealed a critical loss in the integrity of AT and liver, characterized by aberrant cellular apoptosis, sustained oxidative and ER stress, depleted antioxidant defences, impaired mitochondrial biogenesis, excess pro-inflammatory cytokines and altered insulin signalling and sensitivity, making them direct tissue targets for guided therapy. Finally, we performed a preliminary screening of PTP1B inhibition using MSI-1436 in a model of tunicamycin-induced ER stress in hepatic cells. The results confirmed the implication of PTP1B in initiating ER stress and its inhibition protected hepatocytes from apoptosis and oxidative stress through XBP1 splicing blockade. Taken together, our findings highlighted that targeting liver PTP1B represents an interesting approach for improving liver functions and insulin sensitivity, which can be potentially used in clinical practice for EMS horses’ treatment.

status: finished

collation: 140