Desempenho de compostos organotelurados com ação anti-helmíntica e acaricida em parasitos de ruminantes

Orientador: Prof. Dr. Marcelo Beltrão Molento

Orientador: Profª. Drª. Juliana B. B. Maurer

Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Agrárias, Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias. Defesa : Curitiba, 20/06/2023

Inclui referências

Resumo: O telúrio (Te) é um semimetal, levemente tóxico e raro, com baixíssima abundância no planeta. Novas estratégias para sintetizar diferentes nanoestruturas de Te com composições, tamanhos, morfologias e propriedades controladas, podem permitir que essas estruturas aumentem seu efeito em inúmeras aplicações. Estudos com foco em terapêutica e usos biomédicos utilizaram nos últimos anos esse semimetal em sua nanoescala, demonstrando aplicações promissoras como agentes antimicrobianos, antitumorais, leishmanicidas, entre outras atividades biológicas. Os compostos organotelurados (COT), contêm ligações entre carbono e Te (abordado em detalhes no capítulo 1), têm sido estudados devido à sua diversidade estrutural e potencial aplicação em diversas áreas, como a indústria farmacêutica. No entanto, podem apresentar toxicidade, incluindo renal, hepática, gastrintestinal, entre outras. O bioensaio utilizando Artemia salina pode ser uma alternativa para determinar o efeito tóxico dessas moléculas. O capítulo 2 do presente estudo analisou a toxicidade dos COT1, COT2 e COT3 no microcrustáceo A. salina. O sal marinho (controle negativo) não apresentou efeito tóxico, enquanto a deltametrina (controle positivo) apresentou 100% de letalidade. O COT3 apresentou o menor valor de dose letal de 50% (DL50) (0,044 mmol L-1) e maior potencial tóxico. Os compostos COT 1 e COT 2 apresentaram valores de DL50 um pouco superior (0,052 e 0,058 mmol L-1, respectivamente). Os COT empregados no presente estudo ainda não haviam sido objeto de análise em investigações anteriores de toxicidade in vivo em A. salina. O terceiro capítulo da tese analisou o COT1, COT2 e COT3 em seis concentrações entre 0,02 e 0,12 mmol L-1 sobre larvas do nematoda Haemonchus contortus, parasito de ruminantes. O controle negativo (H2O destilada) e positivo (ivermectina) foram realizados em paralelo. Os COT apresentaram concentração inibitória de 50% (CI50) entre 0,038 e 0,049 mmol L 1 . O COT1, um ditelureto, foi o composto que apresentou a menor CI50. No entanto, os compostos não apresentaram diferença significativa entre si (P = 0,05). Todos os compostos apresentaram atividade concentração-dependente sobre H. contortus. Os dados indicaram que todos os COT possuem grande potencial para desenvolvimento de produtos anti-helmínticos. O quarto e último capítulo da tese apresenta um estudo onde foram utilizados os mesmos COT em teste em larvas de carrapatos Rhipicephalus microplus. O teste foi realizado com concentrações de 0,02 a 0,12 mmol L-1. As soluções de COT1, COT2 e COT3 apresentaram diferença significativa (P = 0,05) entre si. COT3 apresentou a menor taxa de CI50 (0,03 mmol L-1), sendo considerado o produto com maior potencial acaricida. O COT3 apresentou alto potencial terapêutico como endectocida, com uma CI50 abaixo do limiar de segurança mesmo em baixas doses. Além disso, o COT3 revelou efetiva interferência na eliminação de larvas de R. microplus. No entanto, os compostos COT1 e COT2 não apresentaram a mesma característica por apresentarem relativa toxicidade. Assim como testes com toxicidade, novos ensaios experimentais devem ser conduzidos para o desenvolvimento seguro de novas terapias antiparasitárias.

Abstract: Tellurium (Te) is a semi-metal, slightly toxic, and rare element, with very low abundance on the planet. New strategies to synthesize different Te nanostructures with controlled compositions, sizes, morphologies, and properties, could allow these structures to increase their effectiveness in numerous applications. Studies focusing on the therapeutics and biomedical uses of this semimetal at the nanoscale in recent years demonstrated promising applications as antimicrobial, antitumor, and leishmanicidal agents, among other biological activities. Organotellurium compounds that contain bonds between carbons and Te (covered in detail in Chapter 1) have been studied due to their structural diversity and potential application in several areas, such as the pharmaceutical industry. However, they may present toxicity, including renal, hepatic, and gastrointestinal lesions, among others. The bioassay using Artemia salina can be an alternative to unravel the toxic effects of these molecules. Chapter two of the present study analyzed the toxicity of the organotellurium compounds OTC1, OTC2, and OTC3 on the microcrustacean A. salina. The artificial marine water (negative control) showed no toxic effect, while deltamethrin (positive control) showed 100% lethality. OTC3 had the lowest lethal dose of 50% (LD50) value (0.044 mmol L-1) and the highest toxic potential, while compounds OTC1 and OTC2 had slightly higher LD50 values (0.052 and 0.058 mmol L-1, respectively). The organotellurium products used in the present study had not yet been analyzed in previous investigations of in vivo toxicity in A. salina. The third chapter of this thesis analyzed the OTC1, OTC2, and OTC3 in six concentrations of 0.02 to 0.12 mmol L-1 on larvae of the ruminant nematode parasite Haemonchus contortus. Distilled H2O (negative control) and ivermectin (positive control) were performed concomitantly. The OTC showed inhibitory concentrations of 50% (IC50) between 0.038 and 0.049 mmol L-1. OTC1, a ditelluride, was the compound that showed the lowest IC50. However, the compounds did not differ significantly from each other (P = 0.05). All compounds showed concentration-dependent activity on H. contortus. The data suggest that all tested OTCs have great potential for the development of anthelmintic products. The fourth and last chapter of the thesis presents a study where the three OTC were used for testing in larvae of the cattle-tick Rhipicephalus microplus. The test was performed with concentrations from 0.02 to 0.12 mmol L-1. OTC1, OTC2, and OTC3 showed a significant difference among themselves, where OTC3 had the lowest IC50 rate (0.03 mmol L-1). OTC3 was considered the product with the greatest potential to be used as an acaricide. It had a therapeutic potential and an IC50 value below the safety threshold even at a low dose. Furthermore, OTC3 showed effective interference in the elimination of R. microplus larvae. However, compounds OTC1 and OTC2 did not show the same effect showing some toxic signs. Similarly, to the toxicity assays, new research must be conducted for the development of safe new antiparasitic therapies.