Rôle du stress du réticulum endoplasmique dans les altérations de la barrière épithéliale colique induites par un retard de croissance intra-utérin chez le rat

Francés. Selon la théorie des origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD), une perturbation de l’environnement nutritionnel pendant des périodes critiques de développement peut altérer le fonctionnement de différents organes et conditionner la survenue de pathologies chroniques à l’âge adulte. Les mécanismes moléculaires impliqueraient des régulations épigénétiques de l'expression de gènes jouant un rôle clé dans la plasticité tissulaire. Dans le cas du retard de croissance intra-utérin (RCIU), une réduction des apports nutritionnels placentaires augmente le risque de développer des maladies métaboliques à l’âge adulte, mais également des pathologies digestives. L’objectif de cette thèse était de déterminer l’impact d’un RCIU, obtenu par une dénutrition protéique de rates gestantes, sur la barrière épithéliale colique (BEC). Nous montrons qu’un RCIU induit, à l’âge adulte, une diminution de l’utilisation du butyrate et des altérations de la BEC (augmentation de la perméabilité, diminution de la prolifération cellulaire et du nombre de cellules à mucus) associée à une augmentation des activités histone desacetylases (HDAC) et une perte d’acétylation des histones. Les rats nés avec un RCIU ont une susceptibilité accrue à la colite et à la carcinogénèse. Nous démontrons qu’un stress du réticulum endoplasmique (RE) dans la BEC contribue aux anomalies épigénétiques. Enfin, nous proposons qu’un traitement périnatal par une combinaison de phénylbutyrate et de glutamine, visant à réduire le stress du RE, puisse améliorer les altérations de la BEC chez des individus nés avec un RCIU.