ISQUEMIA CEREBRAL: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Y OPORTUNIDADES TERAPÉUTICAS | Physiopathological mechanisms and therapeutic opportunities

Español; castellano. La isquemia cerebral constituye una de las principales causas de muerte y discapacidad a nivelmundial. La trombolisis por el factor activador del plasminógeno tisular (t-PA) es la única opciónfarmacológica aprobada en la práctica clínica, pero con una corta ventana terapéutica de 4,5 h. En la presente revisión nos proponemos exponer los avances más recientes realizados en la investigación de mecanismos fisiopatológicos, así como de posibles blancos farmacológicos para el ictus isquémico. La cascada isquémica se establece a partir de la interrupción del flujo sanguíneo e incluye a procesos como la excitotoxicidad mediada por el glutamato, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la ruptura de la barrera hematoencefálica, la inflamación yla muerte celular. Los mediadores moleculares de tales procesos pueden actuar con carácter bifásico y de manera concomitante en dependencia de la etapa temporal postisquémica. Los objetivos fundamentales de la identificación y evaluación de dianas terapéuticas son la revascularización (trombolisis), el bloqueo de los eventos deletéreos de esta cascada (neuroprotección), o la inducción de procesos endógenos de reparación cerebral (neurorestauración). Entre estas estrategias se encuentran nuevas moléculas trombolíticas o dispositivos médicos para incrementar la efectividad del t-PA, diferentes clases de compuestos con acciones neuroprotectoras, así como la inducción de neurogénesis y angiogénesis. Las evidencias obtenidas hasta el momento, sugieren que la combinación de estas estrategias tendría una mayor efectividad que individualmente, lo que incrementa las potencialidades de su aplicación clínica.

Inglés. Ischemic stroke is a major cause of death and disability worldwide. Thrombolysis by the tissueplasminogen activator (t-PA) is the only pharmacological option approved for clinical practice, but with a narrow therapeutic window of 4,5 h. In this review we aim to describe the most recent advances in the research of pathophysiological mechanisms as well as possible pharmacological targets for ischemic stroke. Ischemic cascade is established immediately after the interruption in the cerebral blood flow, and it include processes like excitotoxicity, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, disruption of the blood-brain barrier, inflammation and cell death. The molecular mediators of these processes can act in a biphasic way and concomitantly depending on the postischemic step. The main objectives of the identification and evaluation of therapeutic targets are the revascularization (thrombolysis), the blockade of the deleterious events involved in the ischemic cascade (neuroprotection) or the induction of endogenous processes of brain repair (neurorestoration). For example, new thrombolytic molecules or medical devices aimed to increase the t-PA effectiveness, different classes of compounds with neuroprotective actions, and the induction of neurogenesis and angiogenesis. The accumulated evidence suggest that the combination of these strategies would be more effective than individually, which may increase their potentialities of clinical application.